Groupe EPHE Cancer Cycle cellulaire et Sénescence (CaCyS)

Développement de nouveaux candidats médicaments pour le traitement du cancer vésical
Les recherches du groupe CaCyS ont pour objectif d'identifier et de caractériser de nouveaux dérivés synthétiques de flavonoïdes susceptibles d’intervenir dans le traitement des cancers de la vessie. Modulateurs de nombreuses activités biologiques, les flavonoïdes présentent des propriétés antimitotiques, anti-tumorales, mais également d’inhibition de nombreux systèmes enzymatiques.
Les tumeurs vésicales sont la cause d’une mortalité importante (environ 145.000 décès par an dans le monde), présentent un fort taux de récidive et sont peu sensibles aux chimiothérapies disponibles actuellement. Outre la mise au point d’outils de diagnostic plus performants permettant d'offrir une thérapie personnalisée aux patients, il apparaît essentiel de pouvoir proposer de nouveaux candidats médicaments afin de compléter et améliorer l’arsenal thérapeutique.

Activité antimitotique et inductrice de l’apoptose de dérivés halogénés de chalcones et de flavanones
Un nouveau dérivé de chalcone particulièrement intéressant, le 1-(2,4-dimethoxyphenyl)-3-(1methylinodolyl) propenone (ou IPP51) a été identifié pour son effet sur l'inhibition de la prolifération de différentes lignées dérivées de tumeurs vésicales : lignées issues de tumeurs de bas grade : RT112 - RT4 et lignées dérivées de tumeurs de haut grade : J82 - TCC SUP. Cet arrêt de la prolifération se traduit par une accumulation des cellules au stade prométaphase de la mitose suivie d'une induction de l'apoptose. La réversibilité des effets de l'IPP51 sur le cycle cellulaire est en faveur d’une action cytostatique.
Ce blocage en mitose s'accompagne de fuseaux mitotiques anormaux et suggère que l'IPP51 agit comme un inhibiteur de la polymérisation des microtubules. Enfin, des études menées sur des souris porteuses de tumeurs obtenues par injection sous-cutanée de cellules humaines dérivées de tumeurs de vessie montrent que l'injection d'IPP51 réduit significativement la croissance tumorale.
L'urothélium est un tissu à renouvellement très lent et la plupart des cellules urothéliales sont quiescentes dans des conditions normales. Ciblant la mitose, l'IPP51 agirait préférentiellement sur les cellules tumorales ayant un rythme de prolifération plus rapide. Cette nouvelle molécule apparaît donc comme un candidat prometteur dans la conception de nouveaux traitements des tumeurs vésicales.

Développements en cours et perspectives:
- Analyse de la métabolisation de l’IPP51 dans les liquides biologiques de souris porteuses de xénogreffes et traitées par l'IPP51 (HPLC sur des échantillons de sang, d'urine) ;
- In vitro : Etude de la signature cellulaire et moléculaire des effets de l’IPP51 (Ki67, CD31, migration cellulaire) ;
- In vivo : Sur les prélèvements tumoraux, recherche des marqueurs d’accumulation en mitose et d’apoptose - Effet de l’administration par gavage sur la progression tumorale - Après implantation de la tumeur, recherche du potentiel antimétastatique chez la souris - Etude de l’effet anti-angiogénique dans un modèle établi d’angiogénèse par l’implant d’éponges chez la souris.

Activité antitumorale de composés cuivrés destinés à se substituer aux dérivés du platine.
Actuellement, le traitement chirurgical des tumeurs de vessie est souvent associé à une chimiothérapie néoadjuvante composée de méthotrexate, vinblastine, doxorubicine et cisplatine (protocole MVAC). L’un des plus grands succès de la chimie inorganique est le cisplatine découvert il y a 40 ans et qui représente encore 6% du marché total des médicaments anti-cancéreux. En effet, les complexes métalliques procurent une plateforme riche pour le design de molécules antitumorales. Dans le contexte socio-économique actuel, notre objectif consiste à développer des composés susceptibles d’être produits à large échelle et à moindre coût. Le métal envisagé est le cuivre, en raison de son faible coût par rapport au platine et dont certains complexes présentent une activité nucléase.
Ce projet fait suite à des résultats récents obtenus par les équipes CIRE et I2BM du Département de Chimie Moléculaire sur des complexes de cuivre. En effet, des complexes de cuivre formés à partir de ligands tripodaux, à priori peu enclins à couper l’ADN sans l’addition d’agents exogènes, peuvent acquérir une activité nucléase importante lorsqu’au moins une des pyridines est méthylée en a de l’azote.
L’étude d’un de ces complexes sur les lignées tumorales de vessie montre une activité anti-proliférative imputable au blocage du cycle cellulaire au stade de la mitose et à l’induction de l’apoptose cellulaire. Cet effet confirme que le complexe de cuivre conserve son activité et son intégrité dans les cellules.
De nouveaux complexes de cuivre sont en cours de développement afin d’améliorer leur bio-activité et de comprendre à la fois les mécanismes moléculaires et cellulaires qui conduisent à l’apoptose. De plus, certaines de ces molécules étant intrinsèquement fluorescentes, leur localisation cellulaire pourra facilement être appréhendée par microscopie.

Collaborations :
Départements de PharmacoChimie et de Chimie Moléculaire, UMR CNRS 5063 et UMR CNRS 5250
Institut Albert Bonniot, CRI Inserm/UJF 823